Im Mittelalter wurde Mannheim zu einer wichtigen Handelsstadt und es wurde Mitglied des Rheinischen Städtebundes. Im 17. Jahrhundert wurde die Stadt im Dreißigjährigen Krieg zerstört, später aber unter Kurfürst Karl III. Philipp wieder aufgebaut. Er beschloss, die Stadt nach einem Schachbrettmuster zu bauen, was zu einem einzigartigen Stadtdesign mit breiten Straßen und großen Plätzen führte.
Im 18. Jahrhundert wurde Mannheim zu einem wichtigen kulturellen Zentrum. Der berühmte Dichter Friedrich Schiller und der Komponist Wolfgang Amadeus Mozart verbrachten einige Zeit in der Stadt. Mannheim war auch die Heimat der „Mannheimer Schule“, einer einflussreichen Gruppe von Musikern, die für ihre innovativen Musiktechniken bekannt sind.
Im Zweiten Weltkrieg wurde Mannheim von Luftangriffen schwer getroffen, die große Teile der Stadt zerstörten. Nach dem Krieg wurde Mannheim wieder aufgebaut und entwickelte sich zu einem wichtigen Industriezentrum. Heute ist Mannheim Sitz mehrerer großer Unternehmen, darunter die Daimler AG und John Deere.
Mannheim ist auch ein wichtiges kulturelles Zentrum und verfügt über mehrere Museen, Theater und Konzertsäle. Dank der Universität Mannheim, die für ihre Wirtschafts- und Sozialwissenschaften bekannt ist, hat die Stadt auch eine blühende Studentengemeinde.